첨단 CRISPR: 약속과 문제점

게시: 2023년 7월 10일 Natalia Mesa 작성

사진: CRISPR-Cas9 게놈 편집 효소/iStock, Artur Plawgo

Intellia의 NTLA-2002(생체 내 CRISPR-Cas9 치료법)로 치료받은 유전성 혈관부종 환자는 질병의 특징인 갑작스럽고 쇠약해지는 부종을 평균 95% 감소시켰으며, 일부 환자는 1년 이상 동안 증상이 없는 상태로 유지되었습니다. 6월에 발표된 업데이트된 1단계 데이터에 따르면 1년입니다. 그러나 유전병을 완화하거나 치료할 수 있는 유전자 편집의 잠재력에도 불구하고 해당 기술의 안전성과 효능에 대한 의문은 여전히 ​​남아 있습니다.

이전의 CRISPR 시험에서는 부작용이 발생하거나 드물게 사망까지 발생했습니다. 지난 5월, N-of-1 Duchenne 근이영양증 실험 참가자가 유전자 편집 치료법을 운반하는 바이러스에 잠재적으로 반응한 후 사망했습니다.

전신적으로 주사하면 간은 많은 유전자 편집 전달 벡터를 차지합니다. 대부분의 전달 벡터는 대부분의 사람들에게 잘 견디지만, 고용량에서는 일부 전달 벡터가 염증을 유발하여 독성을 유발할 수 있습니다. 간 이외의 장기에 도달하는 벡터를 설계하는 것은 과학자들에게 심각한 장애물이 되었습니다. 또 다른 위험은 편집자가 건강한 유전자 코드의 일부를 실수로 변경하는 목표 외 효과입니다.

이러한 한계에도 불구하고 전달 방법과 차세대 CRISPR 기술(예: 염기 편집 및 프라임 편집)의 혁신으로 유전자 편집으로 표적화하고 치료할 수 있는 질병 유형이 늘어날 수 있습니다.

펜실베니아 대학의 심장 전문의인 키란 무수누루(Kiran Musunuru)는 BioSpace와의 인터뷰에서 아직 초기 단계이지만 Intellia의 약물을 투여받은 제한된 수의 환자에게는 결과가 유망해 보인다고 말했습니다.

CRISPR는 10년 전 기술이 처음 발명된 이후 빠르게 발전해 왔습니다. 올해 말 예상되는 획기적인 결정에서 FDA는 겸상 적혈구 질환(SCD)에 대한 생체외 유전자 편집 치료법을 승인할 수 있었습니다. Vertex 및 CRISPR Therapeutics가 SCD의 exagamglogene autotemcel(exa-cel) 및 수혈 의존성 베타 지중해빈혈(TDT)에 대해 4월에 제출한 생물학적 제제 라이선스 신청서는 FDA가 승인한 최초의 CRISPR 유전자 편집 서류였습니다. 규제 당국은 PDUFA 날짜를 각각 2023년 12월 8일과 2024년 3월 30일로 설정했습니다.

Broad Institute의 분자 생물학자이자 Harvard 교수인 David Liu는 BioSpace에 “새로운 유형의 기술(이 경우 프로그래밍 가능한 유전자 편집 약물)에 대한 최초의 FDA 승인은 엄청난 이정표입니다.”라고 말했습니다.

Liu는 초기 단계에서 생체 내 및 생체 외 유전자 편집 기술에 대한 50개 이상의 인간 내 임상 시험이 있으며 대략 40개는 CRISPR 기반이라고 말했습니다. 이러한 치료법은 혈액 질환, 암, 만성 감염, 간 질환, 면역 결핍 등에 대해 테스트되고 있습니다.

그러나 생체 내 공간은 더 느리게 진행되었습니다. 생체 내 CRISPR 치료법을 받은 최초의 환자는 2020년 망막 광수용체 유전자의 단일 뉴클레오티드 변화로 인해 발생하는 유전적 실명 유형인 레버 선천성 흑내장증(LCA)에 대한 에디타스 메디슨의 치료법에 대한 임상 시험에서 그렇게 되었습니다.

2022년 11월 발행된 Editas 보도 자료에 따르면 EDIT-101 치료 후 일부 환자는 시력이 어느 정도 회복되었고 일부는 색을 볼 수 있는 능력을 회복했습니다. 부작용은 없었습니다. 이 치료법은 일부 환자에게는 효과가 있었지만 대략 절반 정도는 실패했고, Editas는 결국 I/II상 임상시험을 중단했습니다.

이는 Intellia가 1차 평가변수를 충족한 생체 내 임상시험에 대한 임상 데이터를 제시한 유일한 회사이자 2상 임상시험을 시작한 유일한 회사임을 의미한다고 Intellia의 최고 의료 책임자인 David Lebwohl은 BioSpace에 말했습니다.

무수누루와 리우 교수는 인텔리아의 치료법이 효과가 있는 것으로 보이지만 지질나노입자(LNP)를 통한 전달 방식 때문에 NTLA-2002는 간에서 유래하는 희귀질환 치료에만 국한된다는 점에 동의했다. 정맥 내로 전달되면 LNP는 간에 의해 흡수되며 이는 생체 내 유전자 편집 연구를 위한 다른 많은 전달 벡터에도 적용된다고 Musunuru는 말했습니다.